Distrofia muscolare di Duchenne

Questo tipo di distrofia, detta anche distrofia muscolare generalizzata dell'infanzia, è la più frequente e la meglio conosciuta tra le distrofie muscolari dell'infanzia. Ha un decorso relativamente rapido e attivo.
L'incidenza varia da 13 a 33 casi/100.000. Secondo le stime, in Italia 5000 persone sono affette da questa patologia.

Cenni storici
Scoperta e analizzata per la prima volta dal neurologo francese Guillaume Benjamin-Amand Duchenne (17 settembre 1806 - 15 settembre 1875), nel 1861. Il neurologo brittanico William Richard Gowers (1845-1915) nel 1879 comprese che si manifestava soltanto nel sesso maschile e ne comprese il carattere familiare. Il neurologo tedesco Wilhelm Heinrich Erb negli anni 1890-1891 svolse ulteriori e specifici studi su tale condizione.

Eziologia
Si osserva una forte predisposizione familiare; poiché la patologia è trasmessa come tratto recessivo legato al cromosoma X, si manifesta prevalentemente nei maschi, mentre le fammine possono essere “portatrici sane” tranne in rari casi in cui la sindrome si manifesta in forma lieve. Nel 30% dei pazienti vi è un'anamnesi familiare negativa e si ritiene che in questi casi avvenga una mutazione spontanea del cromosoma.

Patogenesi
L'alterazione del gene X determina la mancata produzione di una proteina denominata distrofina. Nel muscolo questa è localizzata sul versante citoplasmatico del sarcolemma dove interagisce con la F-actina del citoscheletro, la struttura filamentosa di rinforzo della cellula muscolare.
Inoltre è strettamente legata ad un complesso di proteine sarcolemmali conosciute come proteine legate alla distrofina (DAPs) e glicoproteine legate alla distrofina (DAGs).
La mancanza della distrofina conduce ad una perdita delle DAPs e alla rottura del complesso proteina-distroglicano. Questa rottura rende il sarcolemma suscettibile alla lacerazione durante la contrazione muscolare.

Anatomia Patologica
Negli stadi precoci le caratteristiche principali sono la degenerazione segmentale, la fagocitosi di singole fibre o gruppi di esse, la rigenerazione promossa dalla necrosi.
Con il progredire della malattia si osservano modificazioni comuni a tutti i tipi di distrofia muscolare: perdita di fibre muscolari, fibre residue di maggiore o minore diametro rispetto al normale e disposte casualmente, aumento degli adipociti e fibrosi.
Si osserva quindi uno stato di ipertrofia, risultato dell'ingrossamento delle fibre sane rispetto alle fibre adiacenti inutilizzate. Successivamente la vera ipertrofia viene sostituita da una pseudoipertrofia, dovuta alla sostituzione delle fibre degenerate con tessuto adiposo.
Alla fine le fibre degenerano e scompaiono, presumibilmente a causa dell'estinguersi della capacità di rigenerazione dopo ripetuti insulti. In questo ultimo stadio rimangono solo poche fibre muscolari sparse, quasi perse in un mare di adipocito.

Quadro clinico
La distrofia di Duchenne viene di solito riconosciuta al terzo anno di vita, ma almeno la metà dei pazienti presenta i segni della malattia prima che inizi la deambulazione.
I primi segni che attirano l'attenzione sono l'incapacità di camminare o correre quando queste funzioni avrebbero già dovuto essere acquisite; oppure, una volta che queste attività vengano acquisite, i bambini appaiono meno attivi della norma e cadono facilmente.
Con il passare del tempo aumentano le difficoltà a camminare, correre, salire le scale ed è sempre più evidente la deambulazione anserina. I primi muscoli ad essere colpiti sono il quadricipite, l'ileopsoas e i glutei. I muscoli del cingolo scapolare e degli arti superiori vengono colpiti successivamente.
L'ingrossamento dei polpacci e di altri muscoli è progressivo nei primi stadi della malattia, ma alla fine la maggior parte dei muscoli, anche quelli originariamente ingrossati, tende a ridursi di volume.
Gli arti sono solitamente ipotonici e flaccidi, ma con il progredire della malattia compaiono contratture conseguenti al mantenimento degli arti nella stessa posizione e al mancato bilanciamento fra agonisti ed antagonisti.
I riflessi tendinei dapprima diminuiscono e poi scompaiono parallelamente alla perdita delle fibre muscolari; gli ultimi a scomparire sono i riflessi achillei. Le ossa divengono sottili e demineralizzate. I muscoli lisci sono risparmiati, mentre il cuore è colpito e possono apparire vari tipi di aritmia.
Proprio queste complicanze cardiache e respiratorie riducono notevolmente le aspettative di vita dei soggetti portatori della distrofia di Duchenne. Circa un 30% di essi presenta un deficit cognitivo che però rimane stabile. Anche in assenza di deficit sono possibili difficoltà di apprendimento e problemi di linguaggio.
Nei bambini al di sotto dei tre anni di solito si perviene alla diagnosi dopo il riscontro casuale dell’aumento di Creatin Kinasi (CK) nel sangue, mentre nei bambini intorno atre anni sono i genitori a riferire le difficoltà motorie cui si è fatto cenno in precedenza. La diagnosi, in ogni caso, è basata sulla biopsia su un frammento di muscolo e sull’analisi genetica di routine. La diagnosi prenatale, indicata nel caso ci siano precedenti familiari, è possibile tramite amniocentesi e villocentesi anche se circa un terzo dei casi è causato da nuove mutazioni genetiche.

Terapie e speranze per il futuro
Al momento non esiste una terapia risolutiva, ma i progressi delle cure cosiddette palliative hanno permesso di allungare le aspettative di vita delle persone con sindrome di Duchenne anche oltre i trentanni. Attraverso l’assunzione di steroidi è possibile migliorare le abilità motorie e ridurre la sensazione di affaticamento, mentre la cardiopatia può essere curata, nei primi tempi, attraverso la somministrazione di farmaci specifici.

Sono in corso, in varie parti del mondo, diverse sperimentazioni, compresi anche test sull'uomo.

Queste sperimentazioni includono la terapia del rimpiazzo con le cellule staminali e geni e l’exon-skipping. Altre strade che si stanno percorrendo includono terapie farmacologiche per interrompere la degenerazione.

Grande speranza nella lotta alla distrofia di Duchenne è riposto in un gene che è stato ribattezzato 'Jazz' ed è il primo gene artificiale messo a punto dal Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr) e sperimentato sui topi. Lo studio, che dimostra come il gene artificiale sia in grado di contrastare la progressione della malattia nei modelli animali, è pubblicato sulla rivista internazionale Human molecular genetics.

''Normalmente, nel muscolo l'utrofina è molto espressa al momento della nascita ma poi si attenua con la crescita'', spiega Claudio Passananti, ricercatore dell'Ibpm-Cnr. ''Grazie al piccolo gene regolatore sintetico 'Jazz', appropriatamente inserito nel Dna dei topi, abbiamo ottenuto un aumento del livello di utrofina che si è rivelato utile a sostituire le funzioni normalmente espletate dall'enorme gene della distrofina, che si estende per 2.5 megabasi di Dna nel cromosoma X''. In particolare, stato dimostrato che in topi distrofici, Jazz previene e contrasta la progressione della malattia. ''Nel nostro studio, dimostriamo che 'Jazz' e' capace di riconoscere specificamente il gene bersaglio dell'utrofina nel tessuto muscolare del topo malato, aumentandone i livelli di espressione". "L'aumento dei livelli di utrofina mediato da Jazz è terapeutico nei topi distrofici e contrasta efficacemente la perdita della funzione muscolare'', spiega Elisabetta Mattei dell'Inmm-Cnr.

Tale risultato, secondo i ricercatori, rappresenta un promettente strumento a disposizione delle biotecnologie, che mirano a creare nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie genetiche. Considerando l'aspetto notevolmente innovativo della ricerca, in parte finanziata da Telethon e dalla regione Lazio/Filas, il team Cnr ha inoltre firmato un accordo con la società israeliana Ilit-Bio Ventures che consente al Cnr di mantenere la titolarità della proprietà intellettuale brevettata e alla società israeliana di promuovere e commercializzare il know-how basato sull'impiego di tale tecnologia. Un risultato, conclude Passananti, ''che rappresenta un importante riconoscimento per il nostro ente e tutta la ricerca italiana''.

FONTI: wikipedia.org, medicina live.com, vivereinarmonia.it