Miastenia gravis. Che cos'è?

“Miastenia” è un termine che deriva dal greco e, tradotto, significa “debolezza muscolare” (uno dei principali sintomi che caratterizzano la malattia).

La miastenia gravis (spesso abbreviata in MG, dal greco myastheneia, “debolezza muscolare”, μύς - muscolo, ά - privativo, σθενος - forza, e dal latino gravis, "grave”) è una malattia del sistema immunitario (autoimmune) il quale non riconosce più come “perfettamente propria” una parte di una struttura normalmente presente nel nostro organismo: la giunzione neuromuscolare. Questa struttura, in condizioni normali, realizza il passaggio dell’impulso nervoso dal nervo al muscolo (ecco perché viene detta giunzione neuromuscolare) e consente quindi al muscolo di contrarsi nelle diverse situazioni. In questo modo possiamo camminare, correre, saltare, fermarci improvvisamente, sollevare le palpebre, ridere, piegare le braccia, girare il capo, pettinarci e così via.

Nella miastenia il sistema immunitario, per cause che non sono state ancora del tutto chiarite, mette in atto una reazione “anomala” nei confronti della giunzione neuromuscolare producendo anticorpi diretti contro di essa. Gli anticorpi “attaccano” una parte di questa struttura e non le consentono di funzionare correttamente il che determina una contrazione muscolare meno efficace. Ossia la contrazione del muscolo inizia “normalmente” ma si esaurisce facilmente, recuperando solo dopo un periodo di riposo.

NOTE STORICHE

Secondo numerose fonti storiche fu Willis nel 1672 a descrivere per primo questa entità nosologica. Ma i primi a descrivere la presenza in tali malati di una paralisi bulbare senza riscontro di alterazioni anatomiche furono Erb eGoldflam nella seconda metà del 1800 e per molti anni la malattia venne chiamata Sindrome di Erb e Goldflam.

A coniare il termine Miastenia Gravis pseudoparalitica (per l’assenza di alterazioni anatomiche all’autopsia) fu invece Jolly nel 1895. Tale autore dimostrò che il deficit di forza miastenico del muscolo poteva essere riprodotto dalla stimolazione faradica ripetuta del nervo motore (ponendo così le basi di una delle tecniche strumentali di diagnosi della Miastenia ovvero la stimolazione ripetitiva del nervo messa a punto da Demstet). Nella prima metà del secolo scorso vennero messi a punto da Remen e Walker i primi farmaci attivi contro la malattia ovvero gli anticolinesterasici. Le alterazioni timiche nel corso di Miastenia Gravis furono descritte nel 1949 da Castleman e Norris.

La natura autoimmune della malattia venne definita da Patrick, Lindstrom Fambrough, Lennon ed Engel nei primi anni settanta del secolo scorso.

CHI COLPISCE?

L'incidenza della miastenia grave è di 200-400 casi per milione di abitanti. Si stima che in Italia ci siano dai 15.000 ai 20.000 pazienti, anche se non è mai stato condotto alcun studio epidemiologico.

La miastenia si può riscontrare in uomini e donne di qualunque età e razza. Tuttavia si osserva più frequentemente nelle giovani donne (tra i 20 e i 30 anni) e negli uomini adulti (tra i 50 e i 60 anni). Più del 50% dei pazienti ha una età inferiore ai 35 anni, tra questi raramente (circa il 10% dei casi) vengono colpiti i soggetti di età inferiore ai 10 anni.

L’EREDITARIETA'

La miastenia non è una malattia ereditaria ma acquisita. L’acquisizione può avvenire in qualunque momento della vita. E’ possibile che la madre miastenica, durante la gravidanza (nel 15% dei casi), trasmetta al neonato gli anticorpi della miastenia. In questo caso la malattia è presente nel neonato ma si risolve spontaneamente mano a mano che gli anticorpi materni vengono eliminati (solitamente nel primo mese di vita).

I SINTOMI

Solitamente la miastenia si presenta in maniera improvvisa, senza alcun preavviso, con i sintomi di una strana, “incomprensibile” debolezza e stanchezza muscolare. Stanchezza che nulla ha a che vedere con quella avvertita nei soggetti normali, in seguito ad uno sforzo fisico, soprattutto se prolungato. Il miastenico infatti non si sente globalmente “stanco”, avrebbe voglia di fare, muoversi, ma non trova la forza adeguata per farlo. Soprattutto è caratteristica del miastenico l’esauribilità muscolare ossia la progressiva perdita di forza muscolare che aumenta con il prolungarsi dello sforzo e che ritorna normale con il riposo.
Pertanto, mentre sta svolgendo occupazioni assolutamente “normali” il soggetto miastenico si accorge di non essere più in grado di continuarle in maniera adeguata. Per esempio, nel portare una borsa, neanche tanto pesante, non riesce più a sostenerla, mentre si sta pettinando deve fermarsi perché le braccia sono “stanche”, nel lavarsi i denti, improvvisamente lo spazzolino scivola dalla mano.

Oltre questi sintomi i più comuni sono:

• ptosi palpebrale (ossia abbassamento di una o entrambe le palpebre legato alla difficoltà “muscolare” di tenerle sollevate);
• diplopia (il vedere “doppio”);
• difficoltà a masticare;
• disfagia (difficoltà a deglutire);
• difficoltà a parlare (da alterazioni minime a gravi per esempio: non comprensibilità del linguaggio).

Altra caratteristica è che debolezza ed esauribilità muscolare non sono costanti, variano da soggetto a soggetto e anche in base ai diversi momenti della giornata.
Più raramente l’improvvisa e strana “debolezza” muscolare può comparire in concomitanza ad altre condizioni che possono facilitare la comparsa dei disturbi riferibili alla miastenia. Tali situazioni sono rappresentate principalmente da:

• Infezioni (per esempio virali come una “banale” influenza)
• Ciclo mestruale
• Gravidanza e allattamento
• Stress fisici e/o psichici
• Interventi chirurgici
• Somministrazione di farmaci (per esempio alcuni antibiotici, anestetici come i curarici).

Può essere interessato qualsiasi distretto muscolare, anche quelli che regolano la deglutizione e la respirazione (in quest'ultimo caso una ventilazione assistita può essere necessaria per mantenere il paziente in vita).

Non sono invece coinvolti né il cuore né la muscolatura liscia (per esempio quella che regola i movimenti gastrici e intestinali che servono anche a far progredire il cibo all’interno dell’organismo).
Si è osservato inoltre che le alterazioni dell’umore (depressione, ansia ecc.) possono influire negativamente sull’andamento della patologia.

EZIOLOGIA E PATOGENESI

La patogenesi della Miastenia Gravis è da ricondursi ad un attacco autoimmune anticorpo-mediato che soddisfa i criteri di diagnosi di malattia autoanticorpo mediata (Drachman 1978) diretto contro il recettore dell’acetilcolina (Ach-R).

Il Recettore dell’acetilcolina è una proteina transmembrana composta da quattro subunità (2alfa, beta e gamma nell’adulto) la cui attivazione da parte dei quanti di aceticolina rilasciati dalla terminazione nervosa sinaptica determina l’attivazione di una cascata di eventi che porta alla contrazione muscolare. In genere l’anticorpo riconosce un epitopo sito sulla Main Immunogenic Region (MIR) dell’AchR e ciò determina il blocco, l’internalizzazione e la distruzione dello stesso recettore. Gli anticorpi diretti contro il recettore dell’acetetilcolina sono presenti in circa l’85% dei pazienti affetti dalla forma generalizzata e nel 50-60% dei pazienti con la forma esclusivamente oculare.

La trasmissione neuromuscolare può essere compromessa in diversi modi:

1) l’anticorpo può bloccare il legame tra acetilcolina e il suo recettore

2) si è dimostrato che le IgG sieriche dei pazienti miastenici sono in grado di incrementare il tasso di degradazione del recettore di due/tre volte e ciò può essere dato dalla capacità degli anticorpi di formare legami crociati con i recettori che vengono raggruppati sulla membrana muscolare e successivamente internalizzati tramite un processo di endocitosi e quindi degradati

3) gli anticorpi possono causare una distruzione complemento-mediata delle superfici post-sinaptiche

In alcune gravi forme di Miastenia (cosiddette oculo-bulbari) sieronegative è stata recentemente dimostrata la presenza di anticorpi anti MUSK una tirosin chinasi sita nella vicinanza del Ach-R (A. Vincent Nature Medicin 2001).

Secondo i dati più recenti circa il 50% dei miastenici sieronegativi sarebbe anti MUSK positivo.

ANATOMIA PATOLOGICA

Riguarda principalmente il Timo che è la sede dove vengono educati i linfociti T. Nel 10-15% dei pazienti si osserva una neoplasia della ghiandola.

L’iperplasia timica e la persistenza dei follicoli linfoidi con centri germinativi attivi confinanti con la midollare del timo, sono presenti almeno nel 65% dei pazienti specialmente quelli giovani. I follicoli sono caratterizzati dalla presenza di istiociti al loro centro circondati da linfociti T-helper, linfociti B e plasmacellule. Da segnalare che vi sono nel timo delle cellule di sostegno cosiddette mioidi che esprimono il recettore per l’acetilcolina. A livello della giunzione neuromuscolare solo la microscopia elettronica rivela una semplificazione della placca nel versante postsinaptico.

DIAGNOSI

La diagnosi di Miastenia Gravis rimane ancora principalmente clinica e tutt’ora, specialmente in alcune regioni italiane la malattia è sottodiagnosticata o la diagnosi viene posta con ritardo e questo per due motivi:

1 - I sintomi e segni specialmente all’esordio, essendo fluttuanti e potendo essere discreti possono non essere riconosciuti dal medico curante che non invia il paziente dallo specialista.

2 – E’ una malattia che si vede molto raramente.

La caratteristica che si deve ricercare e che deve mettere in allarme è l’esauribilità. Il paziente riferisce di avere una visione sdoppiata dopo un po’ che legge, riduzione del tono della voce dopo lungo o breve colloquio e con il riposo vi è recupero delle forze.

Vi sono comunque anche dei segni che aiutano ad ipotizzare la presenza clinica di una Miastenia Gravis; vi sono muscoli che possono rimanere sempre deboli anche in presenza di adeguata terapia anticolinesterasica ed immunosoppressiva. Ad esempio l’ipostenia della muscolatura flessoria del collo è considerato un hallmark della malattia, spesso rimane ipostenia di grado variabile nelle prove contro resistenza dei muscoli orbicolaris oculi o della muscolatura addominale. Vi sono, però, delle prove di sensibilizzazione estremamente utili, ad esempio se viene riferita ptosi palpebrale fluttuante non presente al momento dell’esame; un test di provocazione consiste nel far guardate il paziente verso l’alto per almeno 30 secondi. Un’altra prova potrebbe essere quella di far eseguire al paziente 15 piegamenti.

E’ come sempre l’esperienza clinica che da le informazioni giuste per porre il sospetto di malattia o in presenza di negatività degli esami strumentali (e purtroppo quest’ultima evenienza non poi così infrequente) di porre una corretta diagnosi.

Da ricordare, infine, che la Miastenia Gravis si associa con frequenza che varia con le casistiche dal 2,3 al 24,2% (media 12,9%) ad altre malattie autoimmuna; la più frequente è la tiroidite con presenza di anticorpi anti tiroide, segue l’artrite reumatoide e meno frequentemente il LES e via via tutte le altre malattie sistemiche autoimmuni.

Esami strumentali

EMG con stimolazione ripetitiva

Stimolazione sovramassimale a 3Hz di un nervo periferico e registrazione di un potenziale di unità motoria (CMAP) dal rispettivo muscolo utilizzando elettrodi di superficie. Il reperto tipico nella Miastenia Gravis è un decremento del CMAP con raggiungimento del minimo dell’ampiezza al quarto CMAP. Tale test viene sensibilizzato se è preceduto da esercizio muscolare di almeno 60” o da ischemia.

L’assunzione di anticolinesterasici normalizza il test che comunque non è così frequentemente positivo anche in forme chiare e generalizzate di MG.

L’EMG a singola fibra sembra più sensibile nel supportare la diagnosi della malattia ma è gravato da difficoltà di esecuzione dipendenti sia dall’esperienza del Neurofisiologo sia dalle capacità di comprensione e di collaborazione del paziente.

Più controversa ancora e ormai in disuso in molti centri è la prova all’edrofonio (Tensilon) tra l’altro non più disponibile in Italia.

La prova consiste nell’iniettare prima 1 mg di Tensilon seguito a distanza di 45 secondi da altri 3-6 mg dopo avere testato la forza di taluni muscoli cranici e valutando obiettivamente l’eventuale miglioramento della stenia degli stessi.

Bisogna ricordarsi di tenere a disposizione dell’atropina per gli effetti muscarinici dell’edrofonio.

La presenza di anticorpi diretti contro il recettore dell’acetilcolina (ACh-R Ab) repertati con metodo radioimmunologico è un test sensibile ed altamente specifico.

Il numero di sieropositivi varia a seconda delle casistiche. Newsom-Davis ed A. Vincent hanno riscontrato la presenza di ACh-R Ab nel 85-90% delle forme generalizzate di MG e nel 60% delle forme puramente oculari. Lo stesso gruppo ha recentemente scoperto quegli anticorpi anti MUSK di cui ho parlato nella patogenesi della MG.

In conclusione comunque si può dire che combinando i vari dati strumentali e di laboratorio si può arrivare ad una buona confidenza diagnostica.

LA TERAPIA

Se la malattia viene riconosciuta precocemente le terapie attuali consentono di restituire l’80-90% dei pazienti ad un’esistenza pressochè normale.

Le donne, ad esempio, possono avere figli (c'è un indebolimento che in genere si presenta un mese dopo il parto) anche se vi può essere peggioramento della sintomatologia nella fase premestruale.

La terapia della miastenia si propone oggi due obiettivi: il primo, puramente sintomatico, ha lo scopo di migliorare la trasmissione neuromuscolare e quindi il sintomo “debolezza”; il secondo mira a modificare lo squilibrio immunitario alla base dell'aggressione autoimmune responsabile della malattia.

Qualunque trattamento venga scelto, esso si protrae per lunghi periodi (non bisogna dimenticare che la miastenia è una malattia cronica) sotto il controllo dello specialista neurologo.

I farmaci sintomatici utilizzati per migliorare la forza muscolare sono rappresentati dagli anticolinesterasici (Mestinon) che costituiscono quasi sempre il primo approccio terapeutico e rappresentano un aiuto prezioso per la maggior parte dei pazienti miastenici. Il Mestinon è disponibile in compresse divisibili da 60 mg a rapido rilascio e in compresse da 180 mg a rilascio prolungato. Le compresse da 60 mg hanno una durata media d’azione di circa 4 ore mentre quelle da 180 mg coprono un intervallo di 8 ore La durata d’azione delle due formulazioni è del tutto indipendente dalla dose assunta. Il Mestinon Retard va utilizzato quasi esclusivamente per la somministrazione notturna.

I presidi terapeutici che agiscono sulle cause della malattia e quindi sul meccanismo autoimmune responsabile della miastenia sono invece rappresentati dal cortisone, dagli immunosoppressori (Azatioprina, Ciclosporina A, Ciclofosfamide, Micofenolato mofetil, Tacrolimus), dalla plasmaferesi e dalle Immunoglobuline in endovena.

Anticolinergici

I primi ad essere impiegati; essi hanno drasticamente ridotto la mortalità per MG.

La più usata è la piridostigmina (Mestinon). Spesso risultano inefficaci nella diplopia delle forme puramente oculari di MG.

La formulazione pronta ha una durata di circa 4 ore. Gli effetti collaterali sono quelli muscarinici. Fare attenzione al sovradosaggio da anticolinesterasici che somiglia alla crisi da miastenia. E' ancora una volta la presenza degli effetti muscarinici (nausea, vomito, salivazione, pallore, sudorazione, coliche, bradicardia e miosi pupillare) che aiuta nella diagnosi differenziale.

Immunoterapie a breve termine

Hanno il pregio di agire sui sintomi e segni miastenici in breve tempo.

Si tratta della Plasmaferesi e delle Immunoglobuline ad alte dosi. L’efficacia dei due trattamenti è risultata simile e si rivelano particolarmente utili nel trattare le “crisi miasteniche”, le esacerbazioni con segni “bulbari” della malattia.

Il limite di tali trattamenti è la limitata durata nel tempo del beneficio clinico (durata media circa 20 giorni), motivo per il quale devono essere supportate da altri farmaci, in particolare lo steroide in grado di essere efficace in pochi giorni sul controllo dei sintomi e segni.

Alcuni medici utilizzano le immunoterapie a breve termine per stabilizzate i pazienti da un punto di vista sintomatologico per l’intervento di timectomia.

Cortisone (Prednisone)Come già indicato, è efficace in pochi giorni ma per motivi non ancora ben chiariti può dare un peggioramento clinico nei primi giorni di trattamento. Il dosaggio è quello immunosoppressivo cioè relativamente elevato; alcuni medici iniziano con bassi dosaggi per ridurre l’incidenza del deterioramento da inizio terapia ma non vi sono prove certe di questo ed altri autori iniziano subito con i dosaggi immunosoppressivi.

Il problema dello steroide sono gli effetti collaterali: aumento della P.A., della glicemia, depauperazione di potassio, rischio di miopatia da steroide, aumento del tono oculare e comparsa di cataratta, specie nelle donne dopo la menopausa, osteoporosi, in più irsutismo, acne e faccia a luna piena. Per tali motivi è buona regola passare a giorni alterni l’assunzione del farmaco ed arrivare alla dose minima efficace per tenere sotto controllo la sintomatologia.

Azatioprina

E’ un farmaco che se ben tollerato può in alcuni casi sostituire completamente lo steroide, mentre più spesso è usato in associazione per ridurne il dosaggio.

Tra gli immunosoppressori dopo il Prednisone è considerato di prima scelta. Entra in funzione nel controllo clinico non prima di 5-6 mesi ed è in genere ben tollerato. Bisogna monitorare la funzionalità epatica e l’emocromo. Va interrotto per breve periodo in caso di infezione e se la conta dei G.B. arriva ad essere inferiore a 2500/mm^3.

Micofenolato

E’ attualmente considerato di seconda scelta in caso di non controllo o intolleranza ad azatioprina.

Non vi sono ancora su di esso studi randomizzati in doppio cieco ma studi anedottici hanno evidenziato una efficacia simile all’azatioprina di cui condivide tempi di entrata in funzione ed effetti collaterali. Dosaggio 2 gr/die.

E’ un farmaco molto costoso e distribuito solo da alcuni centri.

Ciclosporina

Meno pazienti rispondono a questo farmaco che comunque nei responder si dimostra efficace già nel giro di qualche settimana. Dosaggio 6mg/Kg/die.

Controindicazioni: grave ipertensione arteriosa, nefropatia.

Ciclofosfamide

Usato solo nelle gravi Miastenie che non rispondono agli altri immunosoppressori. Dosaggio 2,5-3 mg/Kg/die aggiustato per mantenere la conta dei G.B. tra 2500 e 4000 mm^3 e la percentuale dei linfociti sotto al 10%.

Farmaci controindicati

Evitare quei farmaci che possono provocare debolezza miastenica o aumentarla. Ricordando comunque che la controindicazione è nella maggior parte dei casi solamente relativa.

Questo è l'elenco dei farmaci che, stando alle conoscenze attuali, risultano assolutamente o parzialmente controindicati in caso di miastenia.

• D-Penicillamina

• Clorochina

• Alfa-Interferone

• Tossina Botulinica

Farmaci potenzialmente pericolosi

• Succinilcolina, vecuronio (usati nel corso di anestesia)

• Lidocaina, procaina (se usati per via endovenosa; non ci sono problemi al loro uso odontoiatrico)

• Chinina, chinidina, procainamide

• Antibiotici

a) Aminoglicosidici

Tobramicina

Netilmicina

Amikacina

Gentamicina

Kanamicina

Neomicina

Streptomicina

b) Ciprofloxacina

c) Tetracicline

d) Penicilline

e) Clindamicina

f) Lincomicina

• Beta bloccanti

• Calcio antagonisti

• Antiepilettici

Dintoina

Barbiturici

Etosuccimide

Carbamazepina

Gabapentina

• Analgesici

Morfina

Codeina

Alcaloidi dell’oppio

• Antipsicotici

Fenotiazine

Litio

E' bene che il paziente e/o i famigliari siano istruiti sugli effetti collaterali dei farmaci antimiastenia, sia su quei sintomi o segni miastenici che richiedono almeno un consulto con lo specialista.

Terapia chirurgica

Esiste anche la terapia chirurgica della miastenia, che è rappresentata dall'asportazione della ghiandola del timo (timectomia) che, in questi pazienti, risulta essere spesso iperfunzionante (iperplasia) o portatrice di un tumore (timoma), nel 15% dei casi.

La timectomia non sempre risolve la malattia ma spesso ne determina un consistente miglioramento. L’indicazione alla timectomia va valutata caso per caso anche se, in particolare nei pazienti giovani, è quasi sempre consigliata, mentre ne viene sconsigliata se:

I sintomi sono lievi

I sintomi coinvolgono solo gli occhi

Si ha più di 60 anni

In generale si può dire che la terapia della miastenia va modellata su ciascun soggetto a seconda delle caratteristiche cliniche della malattia e deve essere proprio come un vestito che va cucito addosso al paziente.

Risulta quindi fondamentale il ruolo dell’esperto che, proprio come un bravo sarto, dovrà, ogni qual volta sarà necessario, “rimodellare” la terapia a seconda delle variazioni cliniche della miastenia.

IGIENE ALIMENTARE

Non vi sono vere e proprie limitazioni assolute nella dieta del paziente miastenico ma più che altro delle sostanze che andrebbero evitate perché potrebbero peggiorare la sintomatologia o interferire con il trattamento in atto. Se possibile andrebbe evitata, in tutte le fasi della malattia, l’ingestione di liquirizia e di analcolici o di altre bevande contenenti il cosidetto “amaricante” (ossia l’estratto di china).

Se il paziente è sottoposto a terapia cortisonica è invece pressochè obbligatoria una dieta povera di sale di sodio (il sale da cucina), priva di farinacei e zuccheri e con un basso contenuto di grassi. Questo perché la terapia cortisonica prolungata può dar luogo a una eccessiva ritenzione di sodio con, a volte un eccessivo aumento della pressione, a un eccessivo aumento dello zucchero nel sangue (iperglicemia) fino ad arrivare a delle forme di diabete e, infine ad un possibile aumento dei “grassi” nel sangue (colesterolo, trigliceridi).

Vanno infine evitati i cibi e le bevande calde nelle fasi della malattia in cui vi siano difficoltà nella masticazione e nella deglutizione. In questi casi i cibi e le bevande fredde si rivelano sicuramente di più facile ingestione.

LE MIASTENIE RARE

Oltre alla Miastenia autoimmune acquisita e alla Miastenia neonatale esistono anche altre forme riferibili alla miastenia ma molto più rare.

Le Miastenie congenite sono legate ad alcuni difetti genetici e interessano principalmente i muscoli extraoculari e scheletrici, e spesso sono limitate ad un periodo della vita e vanno incontro a una remissione spontanea. La Sindrome Miasteniforme di Lambert Eaton è una miastenia associata tumori polmonari ed caratterizzata da un profilo neurofisiologico ed immunologico differente dalle miastenie gravis.

Esistono infine forme di Miastenia rare legate all’uso di farmaci come ad esempio:

• la penicillamina: (utilizzata per l’artrite reumatoide)

• i beta-bloccanti (farmaci usati in alcune malattie cardiache e nell’ipertensione),

• la chinidina (farmaco che serve nei disturbi del ritmo cardiaco-aritmie),

• la clorochina

• i sali d’oro

FONTi: miastenia.it, miasteniabergamo.it, viverelamiastenia.it, informazionimediche.com, wikipedia.org